肛周瘘管性克罗恩病内科治疗指南多伦多共识 [复制链接]

肛周瘘管性克罗恩病内科治疗指南

多伦多共识（）

王蓉邵万金编译

肛周瘘管性克罗恩病的定义

在最终确定肛周瘘管性克罗恩病治疗的各个陈述之前，共识专家组对共识中瘘管性疾病的定义和术语进行了讨论并达成一致。由执行委员会成员(JM)介绍定义，专家组进行讨论和修订并达成一致。

肛周瘘管是直肠或肛管与肛周外或坐骨肛管皮肤之间的异常通道。肛周瘘管通常由肛周脓肿引起，根据Parks分类分为括约肌间瘘、经括约肌瘘、括约肌上瘘和括约肌外瘘。90%以上的肛周瘘管是括约肌间和经括约肌肛瘘，这些瘘管是本指南的重点。

肛周瘘管性克罗恩病的推荐陈述

共识提供的各个推荐陈述包括支持证据等级和投票结果，之后对特定声明的证据进行了讨论。表4呈现推荐陈述的摘要，图1显示共识达成流程图。

对于活动性肛周瘘管性克罗恩病患者，我们建议运用影像学(EUS或MRI，基于可用性和当地专业知识)以描绘瘘管的解剖结构。

等级：强烈推荐，很低质量证据。投票：强烈同意，62%；同意，38%。

关键证据

应用EUS或MRI的证据来自观察性研究和小样本随机对照试验。一项前瞻性、盲法对比研究表明EUS、MRI和麻醉下检查(EUA)对瘘管的分类准确率为85%。任意两个检查结合起来准确率达到%。一项小型随机对照试验应用EUS指导内科和外科治疗，瘘道分泌物的停止率更高，药物治疗剂量升级更早，瘘管缓解率更快。观察性研究表明，MRI对90%的瘘管进行正确分类，为接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者提供了有关瘘管愈合的有益证据。

在一项前瞻性研究中，患者继续或停止抗肿瘤坏死因子治疗的长期随访结果表明MRI显示的愈合得以维持。但另一项研究只有约50%的患者MRI显示临床和内镜下抗肿瘤坏死因子治疗后有改善。

对于肛周复杂瘘管性克罗恩病患者，我们建议外科会诊。

等级：依病情而定的推荐，很低质量证据。投票：强烈同意，67%；同意，29%；弃权，5%。

数据表明与单纯手术或药物治疗相比，手术与药物治疗相结合更有益于肛瘘的愈合。一项包括8项队列研究的系统回顾显示单纯药物治疗的肛瘘愈合率为43%，手术和药物联合治疗的肛瘘愈合率为53%。

对于肛周瘘管性克罗恩病患者，我们建议使用抗生素作为初始治疗，以改善症状。

等级：依病情而定的推荐，很低质量证据。投票：强烈同意，48%；同意，48%；弃权，5%。

关键证据

一项包括3项肛周克罗恩肛瘘患者随机对照实验（n=）的系统回顾和荟萃分析表明，应用抗生素治疗（环丙沙星或甲硝唑）4-12周，可显著改善和减少瘘管分泌物（相对风险[RR]，0.80；95%CI，0.66–0.98）在荟萃分析后发表的一项ADAFIRCT研究显示，与单独使用阿达木单抗相比，环丙沙星和阿达木单抗联合治疗活动性肛周瘘管性克罗恩病患者第12周的症状明显缓解（所有引流瘘管已经闭合）（65对33%；P=0.）。

一项荟萃分析显示所测试的每种抗生素(环丙沙星和甲硝唑)的结果没有显著差异。最近的一项荟萃分析，包括了应用环丙沙星的3个随机对照试验，与安慰剂相比显著改善（减少50%以上的瘘管数量）(RR,1.64;95%CI,1..32;P=0.)。

由于病人数量少，使用不同的抗生素，因数据不准确而导致证据质量而降级。

对于肛周瘘管性克罗恩病患者，我们建议使用抗肿瘤坏死因子疗法可诱导症状改善。

等级：强烈推荐，很低质量证据。投票：强烈同意，33%；同意，67%。

关键证据

应用英夫利昔抗肿瘤坏死因子疗法治疗瘘管性疾病的证据来自于一项阳性的随机对照试验。但大多数证据来自随机对照试验的亚组分析，统计有效力有限。应用阿达木单抗的三项研究，其中一项研究是阳性结果，另两项研究为阴性。赛妥珠单抗诱导治疗瘘管性疾病亚组患者的一项随机对照试验结果呈阴性。一项包括6项研究的系统回顾报告抗肿瘤坏死因子疗法治疗瘘管性疾病患者没有显著疗效（RR，0.88；95%CI，0.73–1.05）。当我们从荟萃分析中剔除赛妥珠单抗研究时，结果仍然没有显著差异（RR，0.88；95%CI，0.66-1.11）。另一项荟萃分析也显示，4项使用阿达木单抗或英夫利昔单抗的随机对照试验发现抗肿瘤坏死因子疗法在完全或部分闭合瘘管方面没有明显获益。

虽然数据总体上没有显示出明显获益，不同研究之间存在显著的异质性，并不仅局限于肛周瘘管患者。但Present等人的研究以瘘管愈合作为第一终点指标，其中超过90%的患者有肛周瘘管，研究显示英夫利昔单抗组明显获益，要优于安慰剂组(RR,0.62;95%CI,0..81)。此外，研究中患者治疗超过4周效果显著(RR,0.80;95%CI,0..98)。

对于肛周瘘管性克罗恩病患者，抗肿瘤坏死因子治疗可以改善症状，我们建议维持治疗可以达到和维持完全缓解。

等级：依病情推荐，低质量证据。投票：强烈同意，52%；同意，38%；不确定，5%；不同意，5%。

关键证据

抗肿瘤坏死因子维持治疗瘘管病的证据来自于一项应用英夫利昔单抗治疗该组病人随机对照试验的阳性结果(CCENTII)和一项使用阿达木单抗随机对照试验的亚组分析。在ACCENTII研究中，名对英夫利昔单抗诱导治疗有效的瘘管患者（90%肛瘘）随机分配到英夫利昔单抗组或安慰剂组维持治疗。在第54周，42%接受英夫利昔单抗治疗的患者治疗无应答，而安慰剂组为62%。（P0.）。英夫利昔单抗治疗组36%的患者瘘管消失，安慰剂组只有19%（P=0.）。CHARM随机对照试验包括例基线资料发生瘘管的患者(97%为肛瘘)，第56周使用阿达木单抗治疗组瘘管闭合率分别为33%，而安慰剂组为13%（P=0.）。在第26周瘘管闭合患者中，到第56周两个治疗组%均维持愈合。

PRESSIC-2随机对照试验对妥珠单抗诱导治疗有效的基线瘘管患者(95%为肛瘘)的亚组分析显示，与改用安慰剂组（43%；P=0.）相比，持续用赛妥珠单抗维持治疗的瘘管闭合率(54%)没有显著改善。

对于肛周瘘管性克罗恩病患者，当开始使用抗肿瘤坏死因子治疗时，我们建议在单药治疗的基础上联合硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，以优化药代动力学指标。

等级：依病情推荐，英夫利昔单抗为低质量证据；阿达木单抗为很低质量证据。投票：强烈同意，5%；同意，81%；不确定，5%；不同意，10%。

关键证据

开始使用抗肿瘤坏死因子治疗的患者联合免疫抑制剂治疗的数据有限。有几项队列研究表明英夫利昔单抗诱导治疗后结合免疫抑制剂维持治疗可以治愈肛瘘。在一项队列研究中，在英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗开始时就联合使用硫唑嘌呤，3年的有效率分别为66%和43%。但这些研究都不包括抗肿瘤坏死因子单独治疗组。英夫利昔单抗诱导治疗的安慰剂对照试验显示，接受免疫抑制剂联合治疗（49%）和未接受（54%）患者的瘘管有效率没有差异。但使用免疫抑制剂的患者在开始英夫利昔单抗治疗之前就接受了这些药物，可能对免疫抑制剂单独治疗没有应答，因而不太可能从联合治疗中获益。同样，在ACCENTII研究的非盲诱导治疗期，接受免疫抑制剂联合治疗和英夫利昔单抗单独治疗的患者在第14周的瘘管反应率是相同的。在一项非对照非盲病例系列研究中，与单独使用英夫利昔单抗相比，英夫利昔单抗和免疫抑制剂联合治疗首次肛瘘闭合可能性更大，但没有统计学意义(HR1.44;95%CI,0..66;P=0.23)。但初次使用免疫抑制剂的患者中，联合治疗可能显著增加瘘管的闭合（HR2.58；95%CI，1.16-5.6；P=0.02）。

在肛周瘘管性克罗恩病患者中，当内科治疗不能改善症状时，我们建议转外科治疗。

等级：依病情推荐，证据质量很低。投票：强烈同意，57%；同意，43%。

关键证据

回顾性和前瞻性手术病例系列报道的低质量证据表明，6个月或更长时间的随访瘘管闭合成功率约50-60%。手术方法包括挂线、使用纤维蛋白胶、肛瘘栓瘘管切开术、直肠内推移瓣(ERAF)、括约肌间瘘管结扎术(LIFT)和伴或不伴直肠切除的粪便转流术。重复手术很常见。

一项队列研究的系统回顾报告使用肛瘘栓的患者瘘管闭合率58%。但随后的一项开放性RCT研究发现，使用肛瘘塞3个月的瘘管闭合率与单独挂线拆除相比没有显著差异（31.5%vs.23.1%；P=0.19）。

粪便转流队列研究的荟萃分析报告，63.8%(95%CI，54.1-72.5)的难治性肛周克罗恩病患者有期有效。34.5%的患者可以恢复肠连续性，但成功率只有16.6%。总的来说，在临时粪便转流失败后41.6%的患者需要进行直肠切除手术。一项比较转流与不转流的队列研究发现，两组患者的结果没有差异，但这些患者都是直肠阴道瘘或是复杂性疾病。

1:对于克罗恩病以及有活动性瘘管病症状和体征的患者，我们建议行影像学检查（EUS或MRI，医院）来显示瘘管的解剖。

等级：强烈推荐，很低质量证据。

2：对于克罗恩病和复杂性瘘管病患者，我们建议进行外科会诊。

等级：依病情推荐，很低质量证据。

3：对于肛周瘘管性克罗恩病患者，我们建议使用抗生素治疗以改善症状。

等级：依病情推荐，很低质量证据。

4：对于肛周瘘管性克罗恩病患者，我们建议应用抗肿瘤坏死因子治疗，以诱导症状改善。

等级：强烈推荐，很低质量证据。

5：对于使用抗肿瘤坏死因子治疗有效的肛周瘘管性克罗恩病患者，我们建议可以连续用药以达到和维持完全缓解。

等级：依病情推荐，低质量证据。

6：对于肛周瘘管性克罗恩病患者，在开始抗肿瘤坏死因子治疗时，我们建议联合应用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，要优于单独疗法，以优化药代动力学参数。

等级：依病情推荐，英夫利昔单抗治疗为低质量证据，阿达木单抗治疗为很低质量证据。

7：对于肛周瘘管性克罗恩病患者，我们建议内科治疗症状改善不明显时转诊外科治疗。

等级:依病情推荐，很低质量证据。

EUS，内镜超声；MRI，磁共振成像；TNF，肿瘤坏死因子；*每个推荐的强度由共识专家组根据等级评级为强（“我们推荐。）或依病情而定（“我们建议。”).尽管有低质量证据支持，但由于每个建议中考虑的4个因素（风险：获益平衡、患者的价值和偏好、成本和资源分配以及证据质量），建议可以分为强建议，或者尽管有高质量证据，但仍有条件推荐。

图1:活动性肛周瘘管性克罗恩病

治疗共识指导流程图

主要从事溃疡性结肠炎、功能性肠病（便秘、肠功能紊乱）、结直肠肿瘤中医临床与应用基础研究。

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