改良括约肌间瘘管结扎术治疗慢性肛瘘的随机对照多中心临床观察
本文原载于《中华医学杂志》年第42期
肛瘘是一种难治性疾病，首选手术治疗，但复发率高、术后易引发肛门失禁一直是肛瘘治疗中的难题。年有学者[1]提出了括约肌间瘘管结扎术(LIFT)术式，给肛瘘治疗提供了新思路，我们结合LIFT术式和肛瘘栓填塞术，提出了改良括约肌间瘘管结扎(LIFT－plug)术式，借助药监局注册的临床试验，自年3月至年4月，本研究选择首都医科医院等5家医院收治例慢性肛瘘患者，接受随机分配的组别进行LIFT－plug或LIFT手术并接受至少d的临床随访，现将试验结果报道如下。
对象与方法一、对象
1．一般资料：
年3月至年4月，我们选择首都医科医院、医院、西安交通大医院、医院、医院5家医院收治例慢性肛瘘患者作为本试验的入选病例，其中男例，占83.26%，女40例，占16.74%，年龄18～66岁，平均年龄35岁。具体病例资料见表1。
2．病例选择标准：
(1)诊断标准：根据美国结直肠医师协会(ASCRS)的最新版肛瘘诊治指南，选择符合病例。肛瘘分型采用依据中华中医药学会肛肠分会、中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组、中国中西医结合学会大肠肛门病专业委员会联合制定的《肛瘘临床诊治指南》中对肛瘘的分型：低位单纯性肛瘘、低位复杂性肛瘘、高位单纯性肛瘘、高位复杂性肛瘘。(2)病例入选标准≥18周岁且≤65周岁，男性或女性；慢性肛瘘瘘管形成患者(外口和瘘管均≤2个)；医生根据患者病灶判断既可应用试验组方式进行治疗，也可应用对照组方式进行治疗；患者自愿参加临床试验，均签署知情同意书，能够配合临床随访，本研医院伦理委员会的批准。(3)病例排除标准：急性感染患者或病灶感染控制不佳者；近期发生肛周脓肿切开引流术3个月，自发破溃1个月，或医生判定原有肛门部手术史对肛门功能造成影响者；经探查，证实存在2个瘘管或2个外口者；其他因宗教民族、糖尿病、有癌肿、肠结核、克罗恩病、艾滋病者；合并严重心、肺、脑、肝、肾系疾病者；妊娠或计划妊娠妇女和哺乳期的女性。
二、方法
1．术前准备：
(1)确认病史：肛周脓肿需切开术后3个月以上；(2)局部检查：肛瘘情况、内外口、瘘管情况，术前瘘管探针检查(若不耐受可于麻醉后进行)；经会阴超声；所有患者均进行Wexner失禁评分。对所有患者都履行了告知义务并签署知情同意书；(3)术前1d下午口服2盒聚乙二醇行肠道准备，术野局部备皮，手术开始前30min预防性使用抗生素。
2．生物材料选择：
所用生物材料为脱细胞黏膜基质，选用猪小肠为原料，通过专利技术，经过脱细胞，去抗原冻干等工艺处理，制备而成。材料规格型号：SIS－T5、SIS－T6、SIS－T7，以适应不同长度和直径的瘘管。生产厂家：陕西瑞盛生物科技有限公司。
3．试验治疗方法：
本试验为多中心试验，由5家医院共同完成。采用数字随机、对照进行观察。试验组和对照组分别完成入组病例例和例，依诊治时间顺序，按随机对照表随机分配入试验组或对照组。试验组采用LIFT－plug术式进行治疗。对照组采用LIFT术式进行治疗。
4．试验组治疗：
病人左侧卧位，探针确认瘘管及内口，按照LIFT技术在肛门口瘘管上方沿括约肌间沟行1.5～2cm弧形切口，沿内外括约肌间分离瘘管，尽量靠近内括约肌切断，3－0可吸收线缝扎内括约肌处瘘管断端，用刮匙彻底刮除皮下至外括约肌的瘘管内的感染肉芽组织。从瘘管外口引入脱细胞黏膜基质材料，用3－0线可吸收缝线将其与外括约肌缺损处缝合固定，自瘘管外口修剪肛瘘栓至平齐，内外括约肌间切口间断疏松缝合固定(脱细胞黏膜基质应严格执行无菌操作要求，打开包装后需要用而且只能用无菌生理盐水浸泡水化，不得与其他化学物质接触，水化的时间为5～10min)。
5．对照组治疗：
病人左侧卧位，探针确认瘘管及内口，在肛门口瘘管上方沿括约肌间沟行1.5～2cm弧形切口，沿内外括约肌间分离瘘管，尽量靠近内括约肌切断，3－0可吸收线缝扎内括约肌处瘘管断端，用刮匙彻底刮除皮下至外括约肌的瘘管内的感染肉芽组织。
6．术后用药及护理：
术后不使用止痛泵，可给予口服药物止痛治疗，术后抗感染治疗3～5d；术后禁食1d，后逐渐恢复正常饮食，保持大便通畅，便后用温盐水洗净肛门，避免肛门明显收缩的动作；每日肛门伤口换药，生理盐水清洁局部。
7．疗效观察指标：
随访d，包括8次医学访问，分别在首诊日、术后第5、14、21、28、42、90、天。初诊及每次复诊时观察并详细记录临床症状如术后标准数字评分法(VAS)疼痛评分、体征及不良反应。主要指标：术后d内的治愈率和中位愈合时间；次要指标：复发率、术后疼痛、肛门失禁率、安全性(依据不良事件的发生率评价)。
三、统计学方法
所有的统计检验均采用双侧检验，P0.05认为所检验的差异有统计意义。分别描述各中心及合计的愈合时间，采用Kaplan－Meier法估计术后各时间点的愈合率，并采用log－rank检验方法对两组愈合时间进行比较。采用χ2检验或Fisher确切概率法对复发率进行组间比较。采用配对t检验进行各组自身治疗前后VAS评分变化的比较，采用成组t检验进行组间比较。采用配对符号秩和检验进行各组自身治疗前后失禁评分变化的比较，采用单向有序CMHχ2检验进行组间比较。结果1．本研究共入组例(试验组：例、对照组：例)，其中完成试验例(试验组：例、对照组：例)。两组患者的人口学特征及一般情况、体格检查、基线疗效指标等方面组间差异均无统计学意义。
2．术后愈合率和中位愈合时间：意向治疗分析病例(FAS)术后第天脱细胞黏膜组愈合率为96.5%,单纯手术组愈合率为83.7%；FAS和符合方案病例(PPS)脱细胞黏膜组中位术后愈合时间均为22d，单纯手术组中位术后愈合时间均为30d；经log－rank检验，FAS和PPS结果均显示组间术后愈合率及愈合时间差异均有统计学意义(FAS：χ2＝33.32,P0.；PPS：χ2＝31.43,P0.)。3．术后复发情况：本次试验随访d无明确术后复发。术后VAS疼痛评分：术后第5天与术前评分变化(FAS：P＝0.，PPS：P＝0.)在两组间差异有统计学意义，其余随访时间VAS评分差异均无统计学意义。4．术后肛门失禁情况：组间术后肛门失禁评分在各随访时间差异均无统计学意义。各中心术前失禁评分到术后各随访时间点的变化在组间差异无统计学意义，各中心术后第5天到术后各随访时间点的变化在组间差异也无统计学意义。
5．安全性评价：各组均未发生与研究器械有关的不良事件。脱细胞黏膜组共发生导致脱落的不良事件有2例，共发生2次，发生率为1.68%；单纯手术组无导致脱落的不良事件发生；组间发生率经Fisher直接概率法比较差异无统计学意义。
讨论传统的肛瘘术式或多或少都会损伤括约肌，损伤肛门功能影响患者生活质量。文献报道传统术式轻度和严重的肛门失禁发生率分别为34%～64%与2%～26%[2,3,4,5]。美国年《肛周脓肿与肛瘘治疗指南》[6]推荐简单肛瘘采用瘘管清除及纤维蛋白胶注射治疗，但文献报道成功率介于14%～60%[7]。年开始利用脱细胞生物材料进行肛瘘修复，提出了以修复替代切除的新概念。Champagne等[8]利用冻干猪小肠黏膜下层脱细胞基质制作的肛瘘栓进行瘘管填塞治疗，随访12个月，成功率83%(38/46)，不损伤肛门功能和外观，未发生肛门失禁。但随后开展的两组随机对照试验[9,10]，显示其成功率仅为50%左右。我们自年开始利用脱细胞真皮基质补片对肛瘘进行填塞，初期愈合率满意，无严重术后并发症，但随访3年，治愈率降为54.4%(62/)[11,12]。虽然如此，肛瘘填塞代表了从切开性、创伤较大、可能损伤肛门功能的手术向修复性、微创性和不影响肛门功能和外观的手术方式转变，符合现代医学发展的趋势，但成功率偏低在一定程度限制了此类手术的开展。年Rojanasakul等[1]提出了LIFT术式，即括约肌间瘘管结扎术，该术式经括约肌间沟入路，游离并结扎瘘管，封闭内口，对远侧瘘管进行搔刮清理并旷置。随访26周，治愈率94%，未发生肛门失禁。随后的其他研究组采用此术式治愈率介于47.0%～93.8%之间[13,14]。我们先期也开展了LIFT手术，治愈率约在75%左右，低于Arun报道，尤其瘘管越长，愈合时间越长，愈合率越低，降低了LIFT手术的优势[15]。我们结合LIFT术式及肛瘘填塞术，设计了LIFT－plug术式，以期提高LIFT术式的治愈率和缩短愈合时间，同时改善肛瘘栓填塞术偏高的失败率[16]。该术式结合了LIFT及肛瘘填塞术之长，采纳LIFT对内口处理的方式，利用生物材料填塞远侧瘘管，以便提高瘘管愈合率，加速软组织修复和减少愈合时间。与LIFT术式相比，LIFT－plug术式愈合率及愈合时间均有改善，提示肛瘘栓能够提高瘘管愈合率，并减少愈合时间。有研究对既往文献中共例患者LIFT术式报道进行荟萃分析，总体的成功率为76.4%，LIFT－plug成功率明显优于此平均结果。本研究对照组成功率偏高(83.7%)，与病例选取有一定关系，剔除了可能导致瘘管愈合不良的因素的患者。截止d随访尚未发现无术后复发，但应延长随访时间再进行数据统计并评估。LIFT－plug术式未发生明显异物反应，提示生物材料具备一定的安全性，并具备一定的抗感染能力。本次试验过程中共发生有2例不良事件，均为脱细胞黏膜基质的试验组患者，1例为肛周脓肿，再次入院行切开引流治疗，顺利出院；1例为切口感染，给予抗感染药物治疗，伤口延期愈合。两例均已退出临床试验。要注意的是，作为生物材料植入物，肛瘘栓潜在的不良反应包括：(1)不能完全排除本产品的排斥反应，对于过敏体质患者应加以注意，一旦发现局部红肿等症状要及时处理，移除植入物；(2)切口内感染，需严格无菌操作，术后严密观察。
寻找正确的瘘管，不彻底的清除不健康组织，以及结扎困难均可导致手术操作的失败。
LIFT－plug手术治愈率高，复发率低，且创伤小、恢复快，无明显疼痛，并发症少，节省了住院时间及社会成本。手术操作简单，无复杂的设备及技术要求，专科医师短期培训即可独立完成，有利于推广。本改良术式的远期疗效有待进一步观察，对于复杂性和特殊性肛瘘的应用与否要慎重。
参考文献（略）
（收稿日期：-08-03）
（本文编辑：陈新石）
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